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广州(zhou)专家：肺(fei)结节发(fa)展取决(jue)于基因和种(zhong)子，可预判肺(fei)癌生长趋势,驱动,研究,预后
得益于广泛的科(ke)普活动和人们(men)健康素养的提升(sheng)，低剂量胸部CT越来越成为日常体检尤其是肺(fei)癌高危人群体检的标配(pei)。检查量的激增，也让我国肺(fei)结节的检出率不断飙升(sheng)。数据显示，我国通过筛查发(fa)现约有1/3的普通人肺(fei)部存在结节，每年新发(fa)现或新诊断出的肺(fei)结节超过1000万例。然而，有统计(ji)数据显示，在筛查出的肺(fei)结节中，至少95%是良(liang)性的，也就是绝大部分的肺(fei)结节不需要进一(yi)步诊断和治(zhi)疗。
早期肺(fei)癌筛查，查出来大量的肺(fei)结节。
广东省人民医院肺(fei)癌研究所(suo)钟文昭教授领衔的研究团队，长期从事深耕早期肺(fei)癌影像研究，在探讨肺(fei)结节放射学特(te)征与生物学特(te)性之间的关系(xi)方面取得重要进展，发(fa)现肺(fei)腺癌发(fa)生发(fa)展趋势取决(jue)于关键(jian)基因种(zhong)子，尤其是驱动基因和旁效基因相互作用的模式：具有较强驱动能力的基因可以独立推动肺(fei)腺癌快速进展至高侵(qin)袭性阶段，预后不良(liang)；而惰性型(xing)肺(fei)腺癌往往具有较弱的驱动基因，需要协同旁效基因推动肿瘤增殖(zhi)和发(fa)展。相关研究成果(guo)发(fa)表(biao)在著名期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology 又称JTO，影响因子21）上。本文第一(yi)作者为李泓基博士。
JTO刊发(fa)研究成果(guo)的截图。
团队基于超过1200例早期肺(fei)腺癌患者的影像数据、人工智能结合(he)基因组、转录组和预后信息等信息，构建出了一(yi)套分类体系(xi)，可以精准地区分早期肺(fei)腺癌惰性生长、分化发(fa)育、增殖(zhi)激活和免疫抑制的不同阶段。“这对于肺(fei)结节的诊断和治(zhi)疗具有重要价值，一(yi)方面能将需干预肺(fei)结节及早的甄(zhen)别出来，另一(yi)方面则(ze)可以通过影像可预判早期肺(fei)腺癌的发(fa)生、发(fa)展趋势和预后评估”。
对1212例早期肺(fei)腺癌患者进行深观(guan)察
从影像检查中就能将其区分成不同的4组
肺(fei)癌是我国乃至全球范围内高发(fa)病率和死亡率的危害最大的恶性肿瘤。最新公(gong)布的2022年数据显示，我国年新发(fa)肺(fei)癌病例高达106万，其中非小细(xi)胞肺(fei)癌的占比达到了85%左右。“肺(fei)腺癌是非小细(xi)胞肺(fei)癌（NSCLC）中最常见的类型(xing)。根治(zhi)性手术是非小细(xi)胞肺(fei)癌的主要治(zhi)疗方式，较大比例的早期肺(fei)癌可直接通过手术切除治(zhi)愈”。
广东省肺(fei)癌研究所(suo)钟文昭教授。
而肺(fei)腺癌在影像学往往表(biao)现为不同密度和形态，发(fa)展趋势和预后迥异的肺(fei)部结节。钟文昭教授告诉(su)南都记者，随着高分辨(bian)率CT的广泛应用，越来越多的早期肺(fei)腺癌病例以肺(fei)结节的形式被(bei)发(fa)现。对于临床医生而言(yan)，从影像学检查结果(guo)中获得的数据越多，就越有可能实现对肺(fei)结节的精准诊疗，进而降低过度诊疗的风险。
在之前的研究中，肺(fei)癌临床领域已经(jing)有一(yi)些研究探索了肺(fei)腺癌不同放射学成分对应的潜在分子特(te)征。然而，之前的研究存在诸多不足，还难以在肺(fei)结节的放射组学特(te)征与分子特(te)征之间架起桥梁。
为了解(jie)决(jue)上述问题，钟文昭团队对1212例0-IB期肺(fei)腺癌患者进行了无监督的一(yi)致性聚类分析(xi)，将早期肺(fei)腺癌根据影像学特(te)点(dian)分成了4组，以探讨影像学表(biao)现相似(si)的结节在生物学行为上的共性。
从4组患者的临床特(te)征来看，第1组和第4组的女性占比最高，患者也更年轻，吸(xi)烟的概(gai)率也更低。第1组和第4组中原(yuan)位腺癌或微浸润腺癌更为常见，IASLC分级为I级（威胁(xie)程度低的高分化癌）的比例也较高。从与恶性程度和预后密切相关的实性成分占比的大小来看；第1组最低，实性成分占比仅为0.18；第4组次之，为0.54；第2组和第3组的实性成分占比较高，分别为0.9和0.86。此外，第3组内脏神经(jing)周围受侵(qin)的频(pin)率高于其他各(ge)组，而第2组更常观(guan)察到经(jing)气(qi)腔扩散。在预后上，第1组和第4组类似(si)，预后较好，而另外2组预后较差(cha)。不难看出，早期肺(fei)腺癌的恶心程度以1->4->2、3的顺序依次递增。
广州(zhou)专家将肺(fei)结节分成四组，有助于揭示其良(liang)恶性质和分子特(te)征。
分组时同步引入驱动基因等指标
早期肺(fei)腺癌结节影像上也能发(fa)现出端倪
肺(fei)腺癌往往都具有驱动突变。EGFR经(jing)典突变作为肺(fei)腺癌中最常见的突变，已经(jing)被(bei)广泛研究。总体上看，EGFR经(jing)典突变往往表(biao)现为混合(he)磨玻璃(li)和实性结节。
本研究中，钟文昭团队对除经(jing)典EGFR突变以外的驱动突变进行了分析(xi)。他们(men)发(fa)现，ERBB2、BRAF突变更多的表(biao)现为恶性程度较低肺(fei)腺癌，驱动能力较弱，单独出现时肿瘤往往长期停留(liu)在浸润前的阶段，继续合(he)并其它的突变才(cai)能获得较高的侵(qin)袭性。而KRAS、ALK等突变似(si)乎具有更强的驱动能力，可以独立将肿瘤驱动至较高侵(qin)袭性的阶段。结合(he)既往文献的报道，EGFR的驱动能力似(si)乎适中，可以驱动肿瘤发(fa)展至浸润性阶段，但也需要合(he)并其它突变以继续提高侵(qin)袭性。
用精准的大数据训练模型(xing)
开(kai)发(fa)出了灵敏的肺(fei)结节分类AI
随后，他们(men)利用自己中心和公(gong)共数据库中有匹配(pei)CT和转录组测序的数据，进一(yi)步研究了上述4组患者的分子特(te)征。总体上看早期肺(fei)腺癌首先可以根据增殖(zhi)活性的强弱分成2大类，组2和组3代表(biao)了增强活性较强的肺(fei)腺癌，预后更差(cha)。而组1和组4则(ze)代表(biao)了低增殖(zhi)活性的结节，更惰性，手术治(zhi)疗后复发(fa)率低。
“对转录组数据的分析(xi)说明，我们(men)基于影像的分类工具对2个大类做了进一(yi)步细(xi)分”。研究团队发(fa)现，低增殖(zhi)活性的肺(fei)腺癌中，组1表(biao)现为惰性生长，是最惰性的一(yi)类，而组4虽(sui)然仍维持较低的增殖(zhi)活性，但已经(jing)出现了癌细(xi)胞分化发(fa)展的特(te)征。在高增值活性的肺(fei)腺癌中，组3相比组2，下调了许多和免疫相关的基因。这提示组3和组2的区别主要集中在免疫微环境上。
研究人员利用单样本基因集富集分析(xi)（ssGSEA），探索了4组患者的肿瘤免疫微环境。第2组中，活化CD4阳性T细(xi)胞的浸润显著高于第1组。与第4组相比，第2组中活化B细(xi)胞、活化CD4阳性T细(xi)胞和CD56dim自然杀伤细(xi)胞的浸润水(shui)平增加(jia)，而未成熟树突状细(xi)胞、巨噬细(xi)胞、肥大细(xi)胞、自然杀伤细(xi)胞、中性粒细(xi)胞和浆(jiang)细(xi)胞样树突状细(xi)胞的水(shui)平显著下降，第2组中免疫系(xi)统显著激活。
而第3组虽(sui)然与第2组一(yi)样，都具有高CTR（实性成分占比）、预后不良(liang)和高增殖(zhi)活性，但是第3组的免疫细(xi)胞浸润较少，免疫过程活性较低。不难看出，第3组肿瘤免疫微环境比第2组显示出更强的抑制性。这一(yi)结果(guo)也说明，基于放射组学的聚类分析(xi)可以给(gei)肺(fei)结节的免疫微环境进行分层。
总的来说，钟文昭团队这项研究基于早期肺(fei)腺癌患者的放射学特(te)征和临床数据，构建了一(yi)个稳定、精准且灵敏的分类器，可以准确区分不同放射特(te)征的患者，而且可以从分化、增殖(zhi)和肿瘤微环境等方面有效地区分肺(fei)结节是否会发(fa)生恶性进展。
研究人员认为，他们(men)的研究成果(guo)为肺(fei)结节的放射组学特(te)征提供了分子见解(jie)，比如惰性型(xing)肺(fei)腺癌需要弱驱动基因协同旁效基因推动肿瘤增殖(zhi)和发(fa)展，这一(yi)研究有利于甄(zhen)别需要早期干预的肺(fei)部结节。
肺(fei)结节检出率高，但钟文昭教授团队的研究能够甄(zhen)别出需要早期干预的肺(fei)部结节。
采写：南都记者 王(wang)道斌 通讯员 郝黎 张蓝溪(xi) 张诚斌